À l'intérieur

Aug 22, 2023

Un samedi matin récent, mon moulin à café s'est effondré entre mes mains. Normalement, c'est un processus rapide de broyage des haricots, dans lequel j'attends que le son sifflant et granuleux atteigne le bon timbre. Cette fois, lorsque j'ai enlevé le couvercle, le boîtier en plastique de la machine s'est cassé.

Je pouvais voir de l'intérieur du broyeur comment cela fonctionnait. Un bouton sur le couvercle pousse une goupille en plastique (normalement cachée), qui pousse l'interrupteur d'activation du moteur, ce qui fait tourner les lames. Pour le faire fonctionner à nouveau, j'ai dû tout remonter exactement comme avant. J'ai joué avec l'alignement des broches, puis j'ai délicatement mis le boîtier en place. Gadget restauré !

Je relaie tout cela pour expliquer pourquoi j'ai été estomaqué par un article scientifique qui a traversé mon bureau récemment. Les chercheurs sur le cancer de Stanford Medicine, Robbie Majzner, MD, Aidan Tousley et leurs collègues ont repensé les cellules immunitaires anticancéreuses appelées cellules CAR-T en déplaçant un widget important de l'intérieur des cellules vers l'extérieur. C'est un geste étrange - aussi étrange que s'ils prenaient un morceau de l'intérieur du moulin à café et le collaient à l'extérieur du couvercle.

Mais leur stratégie inhabituelle a réussi. Comme expliqué dans une nouvelle étude publiée récemment dans Nature, l'innovation à l'envers de l'équipe a produit des cellules tueuses de cancer plus susceptibles de se concentrer sur les tumeurs et de laisser les tissus sains seuls, un développement indispensable dans l'immunothérapie contre le cancer.

"Nous ne nous attendions pas du tout à ce que cela fonctionne", a déclaré Majzner, professeur adjoint de pédiatrie. "Nous avons supposé que vous deviez utiliser quelque chose qui se trouve à la surface de la cellule pour fabriquer un récepteur de surface."

Les cellules CAR-T, également appelées cellules T chimériques réceptrices d'antigènes, sont des cellules immunitaires conçues pour lutter contre le cancer. Pour les fabriquer, les médecins prélèvent des cellules immunitaires du corps d'un patient et les modifient en laboratoire, en ajoutant à leur surface un récepteur synthétique qui reconnaît un marqueur spécifique à l'extérieur des cellules tumorales. Ils rendent ensuite les cellules CAR-T au patient. Les cellules modifiées voyagent dans le sang, lient les cellules cancéreuses, attaquent et détruisent le cancer.

Les cellules CAR-T sont utilisées dans une poignée de traitements anticancéreux approuvés par la FDA qui ciblent des formes spécifiques de cancers du sang provenant de globules blancs appelés cellules B. Bien qu'efficaces, ces traitements ont un hic : les cellules CAR-T s'attaquent aux marqueurs de surface que l'on trouve en abondance sur les cellules B saines et cancéreuses. Les thérapies éliminent le cancer, mais elles tuent également les cellules B saines du patient.

"Vous pouvez vivre sans cellules B", a déclaré Majzner. "C'est pourquoi ça a marché."

Mais, comme vous ne pouvez pas administrer en toute sécurité des cellules qui attaquent, par exemple, le foie ou les tissus pulmonaires sains d'un patient, la conception de cellules CAR-T pour attaquer les tumeurs solides dans les organes des patients a été délicate.

"Les chercheurs ont du mal à trouver quelque chose qui fonctionne bien pour les tumeurs solides", a déclaré Tousley, chercheur en sciences de la vie, notant que les marqueurs des tumeurs solides sont partagés avec les tissus sains. "Ils n'ont pas une cible distincte qui soit vraiment facile à atteindre."

Une solution possible consiste à fabriquer des cellules CAR-T qui n'attaquent que lorsqu'elles se lient à une combinaison spécifique de deux variétés de marqueurs de surface cellulaire, car les surfaces des cellules tumorales peuvent porter différentes combinaisons de molécules à leur surface que les cellules saines. Jusqu'à présent, les scientifiques ont été limités par le fait qu'ils ont à peine varié les widgets moléculaires utilisés pour assembler les cellules CAR-T, limitant leurs options pour créer des cellules qui s'allument en réponse à des combinaisons de signaux. Pour contourner ce problème, Majzner et Tousley ont commencé à bricoler le fonctionnement interne des cellules CAR-T.

Les cellules ont beaucoup de pièces mobiles, y compris de nombreuses protéines qui transmettent des signaux de la surface de la cellule à son intérieur. Ces protéines fonctionnent comme une chaîne de dominos qui se renversent. Un récepteur à la surface de la cellule détecte le début du message, puis le transmet en induisant de petits changements moléculaires à l'intérieur de la cellule. Ces changements se répercutent en cascade sur une longue séquence de protéines distinctes, chacune provoquant une modification moléculaire du membre suivant de la gamme.

Dans leur recherche de nouvelles façons d'activer les cellules CAR-T, les scientifiques ont décidé d'intégrer certaines des protéines de séquence intermédiaire dans la membrane cellulaire, en les reliant aux récepteurs antigéniques chimériques qui lient les marqueurs sur d'autres cellules, y compris le cancer. Cela activerait-il la capacité de destruction des cellules CAR-T ? Bizarrement, dit Tousley, c'était le cas.

Les scientifiques ont ensuite creusé les mécanismes de l'activation exacte de la signalisation. Ils ont compris (avec beaucoup d'essais et d'erreurs) comment faire en sorte que deux types de récepteurs modifiés se verrouillent chacun sur une molécule différente sur une cellule cancéreuse, puis se lient l'un à l'autre. Ensemble (et seulement ensemble !), le complexe active la cascade de signaux pour démarrer l'activité anticancéreuse des cellules.

L'exploit a nécessité de nombreux retours aux découvertes des années 1990 détaillant les cascades de signaux des cellules.

"Aidan a passé l'arrêt du COVID à lire de vieux articles qui définissaient la biologie de base de ces molécules", a déclaré Majzner, notant que les premières études ont été réalisées il y a des décennies juste par curiosité, sans aucun œil sur les remèdes futurs. "En fin de compte, nous avons ouvert une nouvelle forme d'ingénierie cellulaire qui nous permet d'utiliser la machinerie interne des cellules de manière inattendue."

Bon nombre des premières cellules CAR-T de l'équipe avaient une activation "fuyante", ce qui signifie que les cellules étaient activées par une seule des deux molécules à la surface des cellules cancéreuses, molécules également présentes sur les cellules saines. En d'autres termes, la protection des cellules CAR-T pour cibler des combinaisons de molécules de surface spécifiques au cancer ne fonctionnait pas tout à fait, et elles pourraient accidentellement attaquer des cellules saines.

L'équipe a dû fabriquer plus de 100 variantes des récepteurs synthétiques pour finalement résoudre ce problème, a déclaré Tousley.

"Arriver au point où les cellules étaient allumées et ne tuant systématiquement que les cellules cancéreuses avec les deux marqueurs a pris plus d'un an d'ingénierie et de génération de différentes variantes de cellules CAR-T", a-t-il déclaré.

Les premiers tests chez la souris montrent que les cellules CAR-T peuvent en effet cibler les tumeurs solides sans endommager les tissus sains, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour identifier les meilleures paires de marqueurs cellulaires que la thérapie ciblera dans les cancers humains.

"Quiconque a vécu un cancer sait que de nombreux traitements actuels sont dévastateurs pour tout le corps", a déclaré Tousley. "Nous essayons de trouver des moyens d'attaquer uniquement le cancer et de laisser le reste du corps indemne."

Il est content d'être resté fidèle à ce projet non conventionnel.

"J'ai aimé cette idée de" Pouvons-nous faire cela différemment de la façon dont c'est traditionnellement fait? "", A déclaré Tousley. "Il s'agit d'un domaine inexploré de la conception de récepteurs d'antigènes chimériques. La nouveauté était vraiment amusante et m'a gardé accroché même lorsqu'il y avait beaucoup d'échecs."

Photo par les cellules de conception